在慢性粒细胞白血病(CML)的治疗中，患者出现伊马替尼耐药给临床治疗带来挑战。随着第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物的上市，以ABL1突变为特征的BCR-ABL1依赖性耐药的CML治疗已经取得了一定的效果，而对于无ABL1突变的CML，由于耐药的相关机制尚未明确，临床还没有公认有效的治疗方案。非编码RNA中的miR-181a 是在CML癌细胞中低水平表达的抑癌基因，具有重要的预后意义，在BCR-ABL1非依赖性耐药CML细胞中则表现出更低水平的表达，可能是克服CML细胞BCR-ABL1 非依赖性耐药性的潜在靶标。

来自广州暨南大学基础医学与公共卫生学院的费嘉教授团队利用多组学鉴定出miR-181a的靶基因PPFIA1，并使用miR-181a mimic和PPFIA1-siRNA在体内外抑制了 Imatinib耐药的CML细胞的生长。通过磷酸化阵列分析发现PPFIA1-siRNA显著降低了c-kit的磷酸化水平，进一步通过流式细胞术检测到miR-181a mimic和PPFIA1-siRNA降低了Imatinib 耐药的CML细胞中CD34+和c-kit+细胞的比例，这表明miR-181a/PPFIA1可能是通过抑制白血病干细胞的自我更新的原理来克服CML的耐药性。

费嘉教授团队进一步利用生物信息技术设计出能有效激活内源性miR-181a的saRNA(small activating RNAs)，相比181a mimic能更有效、更持久地抑制CML耐药细胞生长。

这项成果以题为“PPFIA1-targeting miR-181a mimic and saRNA overcome imatinib resistance in BCRABL1-independent chronic myeloid leukemia by suppressing leukemia stem cell regeneration.”的研究论文于5月3日在线发表在Molecular Therapy - Nucleic Acids杂志上（中科院1区， IF=10.183）

暨南大学为第一作者单位。暨南大学硕士生苏睿、李楚婷、王秀元和暨南大学第一附属医院外科李震东副主任医师为论文共同第一作者。暨南大学费嘉教授、深圳技术大学博士后张科达、暨南大学聂红教授和上海市第六人民医院肿瘤内科胡海燕主任医师为共同通讯作者。

该研究致力于探讨miR-18la及其靶基因PPFIA1在克服CML细胞BCR-ABL1非依赖性耐药中的作用，设计开发针对miR-181a的saRNA激活新技术，通过比较saRNA激活的内源性pri-miR-l81a与外源性miR-18la mimics在克服CML细胞耐药中的效果差别，探讨小核酸saRNA在治疗CML耐药患者中的可能性和优越性。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.026

广东省小核酸药物开发工程技术研究中心以暨南大学基础医学与公共卫生学院的医学生物化学与分子生物学系为依托，由费嘉教授牵头负责，于2016年10月获广东省科技厅批准成立。目前，中心的主任由费嘉教授担任，聚集了海归和本土多学科高端人才，形成了一支强大的研发团队。团队核心成员从事小核酸药物研发工作二十余年，长期致力于反义核酸（ASO）、siRNA、miRNA和小RNA激活（saRNA）的应用开发。近年来，中心也致力于自复制mRNA疫苗和RNA编辑等小核酸的创新研究，构建了一套具有原始创新性的完整流程，涵盖靶标发现、核酸设计、化学合成和活性鉴定等多个环节。已获得12项具有自主知识产权的研究成果。

近年来，中心核心成员成功主持了多项科研项目，包括国家自然科学基金面上项目、广东省和广州市的重大科技计划项目，并参与了多项国家自然科学基金重点项目的研究。中心核心成员荣获2022年教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）技术发明二等奖，获得2次广东省科学技术奖技术发明三等奖（2016年、2010年）。中心成员以第一作者和通讯作者身份在Mol Ther-Nuc leic Acids（2023，2020，2019）、Int J Biol Sci (2023)、 Free Radic Biol Med.(2023)、Clin Transl Med （2022）、Clin Cancer Res（2020）、BMC Biology（2020）等著名杂志发表相关高水平科研论文20余篇。主编学术专著《小核酸药物开发技术》(2011)，填补了国内该领域专著空白。目前中心正在推进产业化的项目“miRNA-21反义寡核苷酸局部注射抗骨肉瘤临床前研究”已取得显著的进展，预计2024年申报IND。

供稿单位：基础医学与公共卫生学院

图文：苏 睿

校对：费 嘉

责编：杜明灿

初审：费 嘉 肖冬梅

复审：宇 丽

终审发布：陈国兵